克唑替尼原料藥

CAS#: 877399-52-5

分子式：C21H22C12FN5O

含量：99%

分子量：450.3367

英文名：Crizotinib

別名： PF-02341066; 3-[(1R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine; PF 2341066

產(chǎn)品名稱： 克里唑替尼; 3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺

分子式:C21H22Cl2FN5O

分子量:450.3366832

用途：肺癌原料藥,科研使用用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

臨床研究：初步的流行病學(xué)研究表明，在NSCLC患者中，ALK陽(yáng)性率大約為3%～5%，這意味著美國(guó)每年大約有6500～11000名ALK陽(yáng)性的NSCLC患者，全球估計(jì)每年有40000例患者被診斷為ALK陽(yáng)性NSCLC。對(duì)于ALK陽(yáng)性的NSCLC患者，克唑替尼顯示出了顯著的治療活性，并可延長(zhǎng)患者的生存期。 　克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制劑。FDA批準(zhǔn)克唑替尼上市基于兩項(xiàng)共納入255名晚期原發(fā)或轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)。

這兩項(xiàng)多中心單臂臨床試驗(yàn)包括一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（PROFILE 1001）的Part 2人群擴(kuò)展（expansion cohort）部分和一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（PROFILE 1005）。 　在PROFILE 1001（n=119）研究中，根據(jù)研究者評(píng)估，克唑替尼組的客觀反應(yīng)率（ORR）為61%，包括2例完全緩解和69例部分緩解；中位治療時(shí)間為32周，治療8周時(shí)已達(dá)到55%的客觀反應(yīng)率；中位緩解持續(xù)時(shí)間為48.1周。

在PROFILE 1005研究中，來(lái)自12個(gè)國(guó)家的136例既往化療失敗的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受過(guò)2個(gè)以上化療方案的治療）接受克唑替尼治療后，根據(jù)研究者評(píng)估，其ORR為50%，包括1例完全緩解和67例部分緩解；中位治療時(shí)間為22周，治療8周時(shí)達(dá)到79 %的客觀反應(yīng)率；中位緩解持續(xù)時(shí)間為41.9周。

研究過(guò)程：兩項(xiàng)研究觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥25%）為視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。兩項(xiàng)研究中至少有4%的患者報(bào)告3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和嗜中性白細(xì)胞減少癥。

另外一項(xiàng)對(duì)已有生存數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧性研究顯示，82例ALK陽(yáng)性并接受克唑替尼治療的患者，1年生存率為77%，2年生存率為64%?；颊叩纳嫫谂c其性別、人種、吸煙史或年齡無(wú)明顯相關(guān)性。

與克唑替尼同時(shí)獲得批準(zhǔn)的還有配套的首個(gè)使用熒光原位雜交（FISH）的基因診斷方法--Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit，這是用于全球臨床試驗(yàn)中檢測(cè)NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法。該檢測(cè)將幫助確定可從克唑替尼治療中受益的患者。

EML4-ALK融合基因可見(jiàn)于多種腫瘤，例如間變性大細(xì)胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和NSCLC等，是由第2號(hào)染色體短臂插入引起。根據(jù)EML4基因斷裂點(diǎn)的不同，EML4-ALK融合基因至少有10種。EML4-ALK融合基因通過(guò)下游底物分子的激活、傳遞，各轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的相互交叉、重合，形成了一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡。EML4-ALK融合基因通過(guò)融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域，使兩個(gè)EML4-ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合，形成穩(wěn)定的二聚體，通過(guò)自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，從而引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。