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癌癥 丙肝 靶向 基因 突變 介紹 及 指導(dǎo)

丙肝：吉三代（印度NATCO）(邁蘭吉三代)

EGFR靶點(diǎn)物：易瑞沙 特羅凱 WZ4002 BIB2992  azd3759  azd9291 凡德他尼(Ret)
      299804 1686

ALK靶點(diǎn)物 ： 克唑替尼 ap26113  色瑞替尼 3922

抑制骨轉(zhuǎn)移的 ：卡博替尼XL-184

抑制腦轉(zhuǎn)移的：299804

Cmet擴(kuò)增：INC280 XL184(Ret)

抗血管生成：尼達(dá)尼布 多吉美 阿西替尼

Mek擴(kuò)增 KRAS：AZD6244司美替尼

1、EGFR靶點(diǎn)

EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右，也有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)說50%，這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因，頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細(xì)胞癌里偶爾出現(xiàn)，沒有特別高的頻率，因此鱗癌患者謹(jǐn)慎盲試EGFR靶點(diǎn)的靶向物，最好做基因檢測確定突變情況。

EGFR基因90%以上的突變發(fā)生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點(diǎn)適用于第一代EGFR靶向物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?。19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點(diǎn)適合使用第二代靶向物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2雙重抑制劑。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應(yīng)率，但是副作用較大，目前阿法替尼優(yōu)勢還是在EGFR的罕見突變位點(diǎn)，或Her2突變導(dǎo)致的耐。

一般而言靶向物總是存在耐的問題，一代EGFR靶點(diǎn)物耐的主要原因是EGFR基因的二次突變，即產(chǎn)生了T790M突變，頻率為50-65%，存在T790M突變的患者適用的靶向物是奧希替尼（AZD9291），臨床階段的靶向物還有Rociletinib（CO-1686）。當(dāng)然奧希替尼也會耐，耐的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her2，或者c-MET擴(kuò)增等。C797S突變?nèi)绻蚑790M突變在同一條染色體則稱為順勢構(gòu)型，目前沒有靶向物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構(gòu)型，則可以使用一代和三代靶向物聯(lián)合來治療。

存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR患者，現(xiàn)有的研究表明如果可以使用靶向物控制就不進(jìn)行放療，全腦放療僅有一次機(jī)會。如果病灶數(shù)目小且不超過3個，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向物有特羅凱，達(dá)克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點(diǎn)，存在T790M突變的腦轉(zhuǎn)患者建議選擇AZD9291。

2、ALK融合

ALK融合基因發(fā)現(xiàn)于2007年，后續(xù)一系列對應(yīng)的靶向物相繼出現(xiàn)，目前ALK的靶向物也有3代了。最常見于ALK基因的20號外顯子與EML4發(fā)生融合，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發(fā)現(xiàn)有27種融合形式，因此檢測時需確保這些融合位點(diǎn)都做了詳細(xì)的覆蓋，避免漏檢。ALK在非小細(xì)胞肺癌

的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化（IHC）、測序等。一般而言是與其他驅(qū)動基因互相排斥。

ALK突變的第一代靶向物是克唑替尼，2011年獲批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點(diǎn)。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個月?？诉蛱婺崮秃罂梢允褂玫诙鶤LK抑制劑，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾樂替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾樂替尼已經(jīng)獲批上市。

這些二代ALK抑制劑都有相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，不同的二代ALK抑制劑對不同的ALK耐位點(diǎn)起作用，因此克唑替尼耐后，較為靈敏地檢測出ALK是什么耐位點(diǎn)，對于選擇恰當(dāng)?shù)亩鶤LK抑制劑非常有益，由于組織樣本難以獲取，因此如果對血液樣本使用數(shù)字PCR檢測ALK常見的這些耐位點(diǎn)，將使得很多患者受益，再次呼吁基因檢測公司引起重視，早日開發(fā)。

ALK的第三代靶向物是PF-06463922，該幾乎可以抑制導(dǎo)致克唑替尼耐的所有耐位點(diǎn)，靶向ALK和ROS1。最新的研究發(fā)現(xiàn)ALK的L1198F突變也導(dǎo)致PF-06463922耐，但是這一耐位點(diǎn)可以重新用回第一代克唑替尼。

入腦能力上，艾樂替尼的入腦效果較強(qiáng)，研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。

3、ROS1基因

ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細(xì)胞肺癌

中的突變頻率為1-2%，多見于肺腺癌，目前鑒定出9種融合突變形式。ROS1基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)是FISH，其他檢測技術(shù)有免疫組化、二代測序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。

ROS1的獲批靶向物為克唑替尼，之前經(jīng)過化療治療的患者使用克唑替尼，72%的患者響應(yīng)，中位PFS為19.2個月。ROS1突變的患者克唑替尼也會耐，耐的形式主要是激酶區(qū)域的二次突變（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐情況有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突變，目前正在研究的其他ROS1靶向物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向物與ALK的靶向物不是完全重合的，比如艾樂替尼對ROS1的效果就不理想，因此任何時候請參考數(shù)據(jù)，慎之又慎。