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奧西替尼是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，可用于激活的和抗性突變的EGFR，也就是說(shuō)，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，50%的抗EGFR治療獲得性耐藥（比如易瑞莎、特羅開、凱美那的耐藥）是由T790M突變引起的，奧西替尼可使這一挑戰(zhàn)性的突變無(wú)效。

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　　奧西替尼對(duì)于野生型EGFR的效果很小，因此比現(xiàn)有的EGFR抑制劑副作用更小。

　　大約50%的對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑產(chǎn)生抗性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者會(huì)發(fā)生第二次突變。目前沒(méi)有EGFR抑制劑將T790M作為靶標(biāo)，如果在研化合物奧西替尼能夠在患者中證明其與臨床前研究同樣的有效性的話，阿斯利康公司可能會(huì)改變這一狀況。

10月19日至23日在波士頓舉行的分子靶標(biāo)和癌癥治療國(guó)際會(huì)議上，阿斯利康公司腫瘤學(xué)創(chuàng)新藥品部部長(zhǎng)SusanGalbraith博士在新聞發(fā)布會(huì)上報(bào)道了早期研究成果（見摘要B212）。

SusanGalbraith說(shuō)：“針對(duì)晚期NSCLC患者出現(xiàn)的抵抗性第二次突變，目前沒(méi)有合適的藥物對(duì)其進(jìn)行治療，這成為一個(gè)未滿足的關(guān)鍵領(lǐng)域”。

　　奧西替尼強(qiáng)效抵抗T790M

　　奧西替尼是一個(gè)口服的、不可逆的、第三代選擇性EGFR抑制劑，可作用于激活的EGFR和抗性突變的EGFR（T790M）。

SusanGalbraith說(shuō)：“阿斯利康的化學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)突破早期療法限制的化合物，開發(fā)出了一種新的能夠克服激酶兩次突變的抑制劑，這一創(chuàng)新性的突破發(fā)現(xiàn)了一系列的分子，這些分子能夠靶向于比正常EGFR更潛在的激活的和抗性突變的EGFR，這導(dǎo)致開發(fā)出了新的EGFR激酶抑制劑：奧西替尼”。

奧西替尼的作用機(jī)制和功能活性通過(guò)離體和在體實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，實(shí)驗(yàn)利用許多包含不同的EGFR突變或野生型EGFR的細(xì)胞系完成。一般認(rèn)為野生型EGFR抑制劑導(dǎo)致可見于現(xiàn)有EGFR抑制劑的劑量毒性，例如皮疹和腹瀉。

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SusanGalbraith在報(bào)道中講到，奧西替尼強(qiáng)力抑制EGFR的磷酸化作用，通過(guò)磷酸化作用才能激活突變并且抵抗離體細(xì)胞系，對(duì)應(yīng)于野生型EGFR細(xì)胞系作用很小。奧西替尼使得腫瘤“具有深遠(yuǎn)意義的后退”，在激活的細(xì)胞系中觀察到了178%的生長(zhǎng)抑制，在抗性突變的模型（兩次突變）的模型中的生長(zhǎng)抑制為119%。

Galbraith博士說(shuō)：“假設(shè)人類癌癥和生物標(biāo)記行為與小鼠移植瘤類似，那么這些模擬實(shí)驗(yàn)建議一天給予7至17毫克的奧西替尼就能對(duì)EGFR激活型和T790M激活型（抗性突變型）晚期NSCLC患者有效”。臨床I期初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果喜人

2013年在阿姆斯特丹舉辦的歐洲癌癥會(huì)議，正在進(jìn)行的臨床I期初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)使用

　　奧西替尼的26名患者中的12人（46%）局部腫瘤收縮。這些病人中的12人有T790M突變，對(duì)其中7人（58%）有作用，其他病人病情穩(wěn)定。

Galbraith博士說(shuō)：“對(duì)于有效持續(xù)時(shí)間，我能告訴你的是，對(duì)于3月份給藥的第一個(gè)病人仍然有效，在研究早期很難說(shuō)平均無(wú)進(jìn)展生存期會(huì)有多長(zhǎng)，但是我們確實(shí)看到了對(duì)于病

人仍然有效。

Galbraith博士告訴媒體，正在招收更多的病人進(jìn)行全球研究，并且正在進(jìn)行奧西替尼更高劑量的研究，“實(shí)驗(yàn)進(jìn)行得很好，我們得到了令人興奮的數(shù)據(jù)”。

92-91耐藥后選擇：大部分人92-91耐藥后會(huì)有幾種選擇：

1、聯(lián)合E靶點(diǎn)的藥，如易銳莎、特落開。

2、聯(lián)合cMET擴(kuò)增的藥，如184、280、克銼替尼。

3、聯(lián)合V靶點(diǎn)的藥，如：凡德他尼、阿西替尼。

4、聯(lián)合阿法替尼。咨詢：158 01078399

5、換靶點(diǎn)，如V靶點(diǎn)、cmet擴(kuò)增、alk靶點(diǎn)、Her2等，以上均已提到相關(guān)靶點(diǎn)的代表性藥物。一般也會(huì)根據(jù)一些病友的經(jīng)驗(yàn)，比如骨轉(zhuǎn)會(huì)考慮聯(lián)合184或者克銼替尼，腦轉(zhuǎn)的會(huì)聯(lián)合804或120。92-91聯(lián)合易特后有效的也不再少數(shù)。

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