注冊(cè)申報(bào)各階段需要關(guān)注重點(diǎn)及講解：

（一）產(chǎn)品項(xiàng)目調(diào)研

1.調(diào)研藥品在市場(chǎng)的地位，藥品是否屬于高價(jià)值、臨床必須、罕見(jiàn)病用藥、老年/婦女/兒童常用藥等，全球市場(chǎng)與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售情況、臨床使用情況、國(guó)內(nèi)外上市情況等。

2.查詢相關(guān)數(shù)據(jù)網(wǎng)站及各國(guó)藥監(jiān)部門的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢申報(bào)信息、參比信息；也可根據(jù)大數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行查詢資源共享，主要查詢國(guó)內(nèi)生產(chǎn)、申報(bào)已批準(zhǔn)、正在申報(bào)情況，為產(chǎn)品立項(xiàng)作依據(jù)。

3.收集原料藥（仿制藥）USP、EP、BP、JP、中國(guó)藥典官方標(biāo)準(zhǔn)等，翻譯外國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比。

4.相關(guān)專利庫(kù)、文獻(xiàn)資源庫(kù)等進(jìn)行查詢調(diào)研，主要查找工藝、分析方法。

5.整理簡(jiǎn)單的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，為工藝篩選及小試研究用，具體項(xiàng)目有理化性質(zhì)、鑒別、檢查（雜質(zhì)）、含量等。重點(diǎn)體現(xiàn)在雜質(zhì)檢查、純度。

（二）立項(xiàng)報(bào)告撰寫

報(bào)告內(nèi)容：確定原料藥申報(bào)類別，重點(diǎn)確定產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，整個(gè)項(xiàng)目計(jì)劃實(shí)施（詳細(xì)列表）、申報(bào)所需成本（人、物、環(huán)），人員等等。

（三）工藝篩選及優(yōu)化

1.查詢專利、文獻(xiàn)文章，進(jìn)行篩選并對(duì)比評(píng)估（安全、環(huán)保、成本），最少評(píng)估對(duì)比篩選3~5條工藝路線；或購(gòu)買工藝專利進(jìn)行優(yōu)化轉(zhuǎn)化。篩選過(guò)程中盡可能避免使用一類溶劑、毒性較大的試劑、高污染高風(fēng)險(xiǎn)物料及危險(xiǎn)系數(shù)較高的設(shè)備。

2.方案設(shè)計(jì)：根據(jù)篩選或購(gòu)買的工藝專利進(jìn)行設(shè)計(jì)方案，單因素、正交、有因等設(shè)計(jì)；篩選考察關(guān)鍵工藝參數(shù)（比如反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、攪拌方式等）。

（四）物品準(zhǔn)備

1.準(zhǔn)備原輔料（固體、液體）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：性狀、鑒別、理化性質(zhì)、檢查、含量或純度。

2.關(guān)鍵起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案（或直接采用廠家提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），一般包含性狀、鑒別、雜質(zhì)檢查、含量或純度。

3.物料采購(gòu)：色譜柱（優(yōu)先采用推薦柱子）、對(duì)照品（官方或定制）、物料（生產(chǎn)用、質(zhì)量檢測(cè)用）、原輔料（包括關(guān)鍵物料）、參比制劑（采購(gòu)原研）。

4.雜質(zhì)對(duì)照品：根據(jù)選定的工藝路線、起始物料，結(jié)合工藝篩選及優(yōu)化各批次產(chǎn)品雜質(zhì)檢測(cè)情況，分析評(píng)估可能產(chǎn)生的雜質(zhì)情況，列表待研究雜質(zhì)，或外購(gòu)，或自制。如果外購(gòu)需要提供雜質(zhì)對(duì)照品四大光譜和報(bào)告單，如果自制，需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)和含量確定。

5.檢驗(yàn)工作：一般物料檢驗(yàn)，重點(diǎn)進(jìn)行關(guān)鍵起始物料的檢驗(yàn)，進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，選用最終確定的關(guān)鍵起始物料（確定合格供應(yīng)商）。

（五）小試研究

1.一定要按照設(shè)計(jì)方案進(jìn)行小試研究，對(duì)工藝路線進(jìn)行驗(yàn)證、并優(yōu)化及轉(zhuǎn)化。

2.小試研究小試樣，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、水分檢測(cè)、雜質(zhì)傳遞，進(jìn)行匯總對(duì)比。

3.預(yù)加速實(shí)驗(yàn)（3個(gè)月）、影響因素試驗(yàn)，數(shù)據(jù)匯總；為后續(xù)質(zhì)量研究做依據(jù)。

4.制定各關(guān)鍵步驟中間體標(biāo)準(zhǔn)，控制指標(biāo)水分、雜質(zhì)控制、純度。

（六）質(zhì)量研究/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與建立

1.分析方法開(kāi)發(fā)與優(yōu)化：需要開(kāi)發(fā)方法內(nèi)容有，關(guān)鍵物料、中間體、成品；需要開(kāi)發(fā)優(yōu)化的分析方法有，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、含量測(cè)定等。

2.對(duì)多批關(guān)鍵物料、中間體、成品進(jìn)行研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各質(zhì)量指標(biāo)限度制定依據(jù)，起始物料、中間體要關(guān)注雜質(zhì)傳遞及清除情況。

3.原研API與相關(guān)劑型參比制劑質(zhì)量剖析，著重關(guān)注雜質(zhì)情況。

4.進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證：如上述項(xiàng)目。

5.各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比研究：重點(diǎn)-質(zhì)量從嚴(yán)。

備注：中間至少3個(gè)月時(shí)間進(jìn)行上述方法學(xué)驗(yàn)證。

（七）中試放大

1.可進(jìn)行至少2批次放大生產(chǎn)，1批次進(jìn)行放大研究確認(rèn)工藝參數(shù)以及設(shè)備匹配性驗(yàn)證，1批次進(jìn)行驗(yàn)證質(zhì)量屬性，以及質(zhì)量是否可控。

2.進(jìn)行相關(guān)分析方法驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

3.根據(jù)中試放大報(bào)告進(jìn)行制定工藝規(guī)程初稿、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.關(guān)注重點(diǎn)：生產(chǎn)設(shè)備匹配性驗(yàn)證、產(chǎn)品質(zhì)量屬性驗(yàn)證、工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂。

5.同步進(jìn)行清潔驗(yàn)證的初步摸索，包括清潔方法學(xué)驗(yàn)證

（八）工藝驗(yàn)證

1.進(jìn)行3批次驗(yàn)證工藝：重點(diǎn)工藝/質(zhì)量重現(xiàn)性、可控性、穩(wěn)定性等。

2.質(zhì)量研究及分析方法驗(yàn)證

3.結(jié)構(gòu)確證：碳譜、氫譜、質(zhì)譜、紅外、紫外等。

4.同步進(jìn)行清潔驗(yàn)證